近年来，靶向调控程序性细胞死亡已然成为肿瘤研究的前沿热点。铜死亡与双硫死亡作为两种全新的程序性细胞死亡亚型，拥有区别于经典细胞凋亡的独特分子调控机制，开辟了肿瘤治疗的全新研究方向。两条死亡通路互作紧密、调控网络交叉耦合，为开发肿瘤协同治疗奠定了理论基础。铜死亡的核心机制在于细胞内铜离子的蓄积，进而引发脂酰化蛋白异常聚集，并导致TCA循环中Fe-S簇蛋白水平下降，最终造成细胞死亡。与铜死亡不同，双硫死亡主要受葡萄糖饥饿应激调控，磷酸戊糖途径（PPP）受阻，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）快速耗竭，胱氨酸还原进程停滞，进而导致胱氨酸及其他二硫化合物在细胞内异常蓄积，最终触发双硫死亡。本课题组前期已证实，依托PROTAC技术可高效强化肿瘤铜死亡效应，相关研究刊发于《Advanced Materials》(2025, 37, 2501435.)。近期，石硕教授团队进一步提出了利用PROTAC的精确靶向蛋白降解优势，对铜死亡和双硫死亡实现双重调节的策略。相关研究以“PROTAC-Armed Electron Pump Triggers Disulfidptosis and Cuproptosis for Lung Cancer Therapy”为题发表于《Advanced Functional Materials》。

研究要点与结论

将镧单原子掺杂、多价铜异质结与PROTAC技术相结合，构建了一种搭载PROTAC的镧单原子掺杂铜基纳米异质结（La-CuO/Cu₂O/Cu），并对其进行同源肿瘤细胞膜包覆，得到新型仿生纳米体系（LCM@CM）。该纳米体系可同时触发肿瘤细胞发生铜死亡与双硫死亡，有效提升治疗效果与靶向性。具体而言，该异质结不仅可作为铜离子供体，还凭借其独特的电子结构，高效催化葡萄糖、GSH与NADPH的消耗，同时有效改善肿瘤缺氧微环境，为铜死亡与双硫死亡的发生营造理想条件。此外，PROTAC分子MZ1可精准抑制BRD4-c-MYC-G6PD信号通路，从代谢源头系统性耗竭细胞内NADPH与GSH，既直接诱导双硫死亡，又显著增强铜死亡效应。通过A549肺癌细胞膜的包覆修饰，该纳米体系实现了仿生精准递送，进一步提升了其在肿瘤组织中的富集效率。通过将化学催化与生物靶向技术巧妙融合，所构建的LCM@CM纳米体系为肺癌治疗提供了全新的治疗策略。

文章信息

william威廉中文石硕教授与同济医院张文君教授为论文的通讯作者，我院2022级博士研究生王玉与医学院2022级硕士研究生张敏为论文的第一作者。该研究工作得到国家自然科学基金项目、上海市自然科学基金项目和WilliamHill中文“医学+X”交叉研究项目的支持。